Theranostics丨细胞外囊泡改善亨廷顿舞蹈症衍生神经元中的GABA能传递

2023-08-03 17:12:26来源：个人图书馆-hzangs

【资料图】

细胞外囊泡（EVs）是纳米级结构，作为细胞间信使，含有不同的生物活性物质，如脂质、蛋白质、DNA和miRNA。最近，与EV相关的miRNA在几种神经退行性疾病中的作用已经被探索，无论是作为生物标志物还是作为潜在病理过程的调节剂。miRNA是一种小的非编码RNA，对mRNA翻译具有调节作用，有助于维持多种神经元机制的平衡，包括突触的形成、成熟和功能。在HD小鼠模型的皮层和纹状体中，几种调节突触功能和成熟的miRNA的表达发生改变，导致其预测基因的水平发生变化。其中下调的miRNA之一是miR-132，参与甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）基因表达的调控，该基因被认为与mHTT异常相互作用并导致转录失调。MeCP2是突触可塑性和内稳态的重要调节因子，功能丧失或功能获得性突变会引发突触传递的相反变化。MiR-200a和miR-200c也被发现在HD中发生改变，它们的靶标包括neurexin 1，这对于维持纹状体回路中的突触功能很重要。重要的是，在HD大脑、脑脊液和血浆中，发现各种miRNA发生了改变，包括一些对神经元功能至关重要的miRNA。因此，由于失调的miRNA可能在HD发病机制中发挥重要作用，基于miRNA的治疗策略可能是有效的。

为了平衡这些病理学改变，一种有效的方法是使用EV进行治疗。虽然在HD模型中使用EV治疗主要帮助mHTT聚集减少和神经元存活增加，但关于其他病理条件的研究报道了EV给药对突触传递的影响。在这项研究中，研究团队将人诱导多能干细胞分化为电生理活跃的纹状体样GABA能神经元。根据课题组先前的疾病分期特征，研究人员利用成纤维细胞分泌的EVs去处理纹状体样神经元。用对照组（CTR）成纤维细胞分泌的EV治疗HD患者来源的纹状样神经元后，研究人员观察到神经元GABA能信号的改善。相反，由HD来源的成纤维细胞分泌的EV在CTR神经元上产生相反的结果，这表明EV在细胞毒性效应的传播和影响神经元功能方面发挥了作用。此外，研究人员在HD- EV和CTR - EV中观察到不同的miRNA谱，证明EV -miRNA可能作为突触相关蛋白的调节因子并参与HD病理进展。

参考文献：Extracellular vesicles improveGABAergic transmission in Huntington"s disease iPSC-derived neurons.Theranostics. 2023 Jun 26;13(11):3707-3724.

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