【医学前沿】引入液体活检和基因组测序技术助力，肝癌诊疗进入精准医学时代

2023-06-30 10:55:36来源：劳动报

摘要：复旦大学附属中山医院周俭教授带领团队，研制出国际首个基于miRNA的肝癌早期诊断试剂盒，发现循环肿瘤细胞(CTC)。

我国肝癌病例约占全世界新发病例一半左右，发病数和死亡率在我国恶性肿瘤中分列第四、第二位。肝癌预后不良，主要原因包括：首先，缺乏早期诊断方法，我国70%~80%病人在诊断时已属于中晚期，且因合并肝炎后肝硬化，无法手术切除；其次，肝癌术后具有较高的转移复发率，且缺乏早期预警肝癌转移复发的生物标志物，一旦未及时发现转移复发，预后不佳；再次，肝癌是高度异质性的恶性肿瘤，因此各类药物的治疗效果有限，且易产生耐药。复旦大学附属中山医院周俭教授带领团队，在樊嘉院士的指导参与下，针对上述三个方面进行了系列研究。

研制国际首个基于miRNA的

(相关资料图)

肝癌早期诊断试剂盒

通过大样本筛查，周俭团队构建了国际上首个基于循环miRNA的肝癌早期诊断模型，灵敏度较临床常用的肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)提高30%，研究发表于国际肿瘤学权威杂志Journal of Clinical Oncology，同期由肿瘤学权威专家撰写的对该研究成果的述评指出“该诊断模型可能成为肝癌筛查的首选手段”。该项成果获中、日、韩及国际发明专利共5项，转化生产的microRNA试剂盒获国家药品监督管理局注册证，已在全国200余家三级医院内推广应用50余万人次，用于肝癌高危人群中进行早期筛查和动态监控，提高了肝癌早诊早治率。

发现肝癌转移复发的种子：

循环肿瘤细胞(CTC)

首次揭示肝癌病人外周血EpCAM标志物阳性的CTC具有干细胞样特性，是肝癌转移复发的“种子”，并可作为肝癌根治性切除术后早期复发的独立预测指标，研究成果发表于美国肝病研究学会官方杂志Hepatology，被ESI数据库列为高被引论文。国际肿瘤干细胞领域知名教授Taro Yamashita在Journal of Clinical Investigation引用本研究成果指出：“肿瘤干细胞具有极强的侵袭和转移能力，从外周血中分离出的循环肿瘤干细胞有望为肿瘤诊断和预后提供更多有价值的信息，具有重要的临床转化意义。”在此基础上，周俭团队成功研制了国际首台全自动CTC分选检测系统，相关核心技术获授权国家发明专利7项，以3000万人民币成功转化，相关仪器配套检测试剂获得4项医疗器械注册证和生产许可证。相比于CTC检测的国际金标准，此平台在自动化程度、检测灵敏度、CTC分选模式以及下游分析兼容性方面具有明显优势，实现了国外同类产品的替代和升级。

提出个体化药物治疗新策略

实现肝癌精准治疗

针对肝癌肿瘤内异质性的深入研究发现，靶向深度测序可将单一取样位点突变检出率提高20%，并借助ctDNA能反映肝癌的肿瘤内异质性，可作为补充肿瘤组织的基因组信息来源；周俭团队首次明确约25%肝癌人群中携带靶向治疗相关基因变异，申请3项相关专利、2项授权；发现肝癌“药物靶点”基因变异多发生在进化树的分支，揭示药物联合治疗杀灭肝癌多个亚克隆的必要性，可延缓耐药产生时间。此外，通过建立和优化肝癌病人来源异种移植模型(PDX)标准化及冻存流程，建成全球最大的包含临床、病理、药敏、基因组学等信息的肝癌PDX数据库，有效提高了肝癌病人的生存率。

周俭教授带领团队构建的循环miRNA早期诊断肝癌、CTC预警转移复发、靶向深度测序结合ctDNA、PDX筛选敏感药物的肝癌诊断新技术和个体化治疗新策略这一整体项目，先后获14项授权发明专利，发表85篇论文(SCI论文75篇，他引2869次)，其中IF(期刊影响力)>10代表性论文共18篇。项目执行期间，先后组织31次国家级会议/学习班，参加国内会议并作大会发言逾200场次，受众逾数十万专业医务工作者；在国际会议做大会主旨、主题发言逾20次。项目整体应用后使该院肝癌病人术后5年生存率达65.0%并且在最近几年又有提高，超过日本(62.8%)和欧美(60.0%)同期水平。研究成果获2020年国家科技进步二等奖，为我国肝癌诊疗和发展做出重要贡献。

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